急性髓系白血病（AML）手脚一种侵袭性血液肿瘤，化疗后易复发、预后差，传统养息时刻濒临宏大挑战。比年来，免疫调治通过激活T细胞识别肿瘤细胞名义的MHC相关肽（MAPs）展现出后劲，但AML突变负荷低、肿瘤特异性抗原（TSAs）稀缺且患者特异性强，严重放胆了调治支配，在此配景下，非编码区开首的非经典MHC相关肽（ncMAPs）成为权谋焦点。这类抗原由长链非编码RNA（lncRNA）、假基因等非编码区域格外翻译产生，可能为AML免疫调治提供全新靶点。
2024年，发表于Scientific Data的权谋“MHC-I-presented non-canonical antigens expand the cancer immunotherapy targets in acute myeloid leukemia”系统敷陈了AML中的免疫肽组景不雅，通过整合多组学数据，构建475782个非经典怒放阅读框（ncORFs），协调东谈主类卵白质组（UniProt），从19例AML患者的质谱（MS/MS）数据中，松弛出6426个经典免疫肽（cMAPs）和1838个非经典免疫肽（ncMAPs），并探索其与免疫细胞浸润的关联，阐发了ncMAPs可手脚高效、分享的肿瘤新抗原，为精确调治奠定基础。
伸开剩余79%权谋身手该权谋通过整合RPFdb、nuORFdb和TransLnc数据库的核糖体测序（Ribo-seq）数据，筛选出475782个非经典怒放阅读框（ncORFs），协调东谈主类卵白质组（UniProt），从19例AML患者的质谱（MS/MS）数据松弛出免疫肽；通过MixMHCpred、MHCflurry、NetMHCpan三种器具预料肽段与MHC的协调本领，仅保留至少两种器具考据阳性的肽段手脚主要组织相容性复合体相关肽（MAPs）；基于转录组数据将候选抗原分为肿瘤特异性抗原（TSAs）、格外抒发抗原（aeTSAs）和癌睾抗原（CTAs），扼杀在常常组织中抒发或协调MHC的肽段；以新抗蓝本源基因的抒发量、患者生计时间及情景为输入，通过lasso总结计较风险评分，评估其对1年、3年、5年生计率的预料性能。
图：cMAPs和ncMAPs松弛的责任经过
权谋终结1. ncMAPs是弗成或缺的肿瘤新抗原
本权谋共松弛出6426个cMAPs和1838个ncMAPs，ncMAPs在MHC协调亲和力（尤其HLA-A和C等位基因）、T细胞战役疏水性等要津见地上与cMAPs绝顶致使更优，指示更强的免疫原性；约66.27%的ncMAPs在至少2例患者中分享，为跨患者调治提供可能（图1）。
图1. ncMAPs 和 cMAPs 不同特征的相比
2. 源基因产生 ncMAPs 的更高生成后果
权谋发现ncMAPs主要源于lncRNA（39.95%）、3' 肖似区（19.86%）和5' 非翻译区（15.78%）。尽管其开首基因的抒发水平较低，但生成抗原的后果（免疫肽组中检测到的氨基酸占开首卵白的比例）权臣高于cMAPs 开首基因（图2）。
图2. 编码ncMAPs和cMAPs的源卵白的相比
3. AML患者中分享抗原基序分析
通过分析抗原在不同急性髓系白血病（AML）患者间的散布法令、与HLA等位基因的关联及肽段基序的分享特征，发现HLA-A、B、C 等位基因的积存隐匿率别离达90.3%、76.1%、94.0%，且患者间分享的HLA等位基因越多，MAPs肖似度越高（图3），通过对肽段序列的基序分析，终结松弛出254个肽段亚基序，有 188个亚基序可在多个HLA等位基因中存在，有助于规画高手群隐匿率的疫苗。
图3.急性髓系白血病（AML）患者中新抗原（MAPs）的散布情况
4.新抗原筛选
权谋者通过整合肿瘤与常常组织的转录组和免疫肽组数据，最终筛选出13个优先新抗原，6个来自ncMAPs，且均不在常常组织中抒发，安全性高。新抗原 ILPSYQLFL与HLA-A02:01协调自如，质谱考据真确度高（PEP=0.029，Andromeda 评分 91.07），具有强免疫原性（图4）。
图4. 抽象多档次组学分析准确识别肿瘤特异性抗原
5.免疫关联与预后模子
新抗原相关基因的抒发与免疫细胞（如CD4+/CD8+T细胞、树突状细胞）浸润权臣相关。基于这些基因构建的风险模子对1年、3年、5年生计率的预料AUC别离为0.631、0.65、0.729，高风险组与免疫潜逃通路（如 WNT-β-catenin）激活相关。
图5. 新抗原与免疫潜逃及预后的关联
论断本权谋阐发，非经典抗原（ncMAPs）是急性髓系白血病 (AML)中弗成或缺的肿瘤新抗蓝本源，其特色优异、分享性高且生成高效九游体育娱乐网，可权臣膨胀免疫调治靶点库。通过多组学整合筛选出的新抗原兼具特异性与免疫原性，基于其构建的风险模子为临床预后评估提供了可靠器具。这些发现不仅为急性髓系白血病(AML)精确免疫调治奠定了基础，也为其他癌症中非编码区抗原的权谋提供了范式，有望鼓舞肿瘤免疫调治从“个体化”向“通用化”迈进。
发布于：湖北省